O cérebro é um órgão complexo, capaz de pensar, processar, raciocinar, memorizar, relembrar e controlar o corpo e suas funções. Mas essa máquina biológica interligada precisa manter um equilíbrio constante para poder exercer suas funções, e esse equilíbrio é muito sensível. Por esse motivo, qualquer sutil mudança nos processos biológicos no cérebro pode acarretar desregulações abrangentes, levando a distúrbios mentais como a esquizofrenia e o transtorno bipolar.

A interligação dos diferentes tipos de células e das diferentes regiões no cérebro, além da abrangência dos fatores de risco dificultam o estudo das origens de um certo distúrbio. A primeira linha de tratamento medicamentoso da esquizofrenia é através dos antipsicóticos, que reduzem alguns dos sintomas e ajudam o paciente a separar o que é real e o que é imaginário. Existem diversos tipos de antipsicóticos, mas em geral, eles agem em um receptor na superfície das células no cérebro chamado receptor D2, reduzindo o sinal que esse receptor pode transmitir.

Como os antipsicóticos podem causar efeitos colaterais?

Dentro de um cérebro saudável, várias moléculas são responsáveis por enviar sinais de uma célula a outras, chamadas neurotransmissores, que possuem efeitos tanto no sistema nervoso central quanto em outras regiões do corpo. No entanto, alguns destes neurotransmissores compartilham estruturas parecidas, e considerando que os antipsicóticos se ligam justamente aos receptores destas moléculas, um único antipsicótico pode ter um efeito sobre muitos receptores além do seu alvo terapêutico. É dessa falta de especificidade e da presença dos receptores-alvo pelo corpo inteiro que surgem os efeitos colaterais dos antipsicóticos.

Por exemplo, quando os antipsicóticos, despropositadamente, ligam-se aos receptores de histamina, isso pode induzir sonolência; a ligação aos receptores de acetilcolina pode ressecar a boca e embaçar a visão; e a interação com os receptores de epinefrina pode dessensibilizar uma pessoa a insulina, aumentando o risco de desenvolver diabetes. Mas um dos efeitos colaterais mais desencorajadores aos pacientes é o ganho de peso, frequentemente levando os pacientes a pularem doses ou até desistirem do tratamento¹.

Como os antipsicóticos causam ganho de peso?

Esse ganho de peso é mais comumente visto em resposta aos antipsicóticos de segunda geração (que incluem clozapina e olanzapina), porém a maioria dos antipsicóticos podem induzir um ganho de peso em graus diferentes². Por esse motivo, aproximadamente um terço dos pacientes com esquizofrenia apresentam sintomas da síndrome metabólica, incluindo um ganho de peso, a desregulação de glicose e distúrbios no metabolismo de lipídios³.

Apesar de várias pesquisas e muitos avanços, esse problema multifacetado ainda não tem solução. Já se sabe que o receptor de histamina H1 pode ser responsável por uma parte do ganho de peso⁴, mas a atividade dos antipsicóticos numa região do cérebro chamada hipotálamo⁵ e desequilíbrios na quantidade de mitocôndrias nas células⁶ também têm seus papéis.

Fora do cérebro, os antipsicóticos afetam outras funções no corpo, muitas indesejadas, mas inevitáveis. Por exemplo, quando tratados com um antipsicótico, um paciente pode exibir um aumento na produção de glicose no fígado⁷ e um aumento na quantidade de insulina e de um hormônio que sinaliza fome chamado grelina⁸. Além disso, já foi confirmado que alguns antipsicóticos podem ativar vias de sinalização diretamente nos adipócitos, as células que armazenam gordura, promovendo o acúmulo de lipídios e a maturação das células⁹ .

A importância de seguir com o tratamento

Tudo isso faz com que 1 em cada 5 pacientes com esquizofrenia seja obeso¹⁰; entretanto, mesmo frente aos indesejáveis efeitos colaterais, para o bem do tratamento, os pacientes devem continuar tomando os remédios. Os sintomas voltam em 95% dos pacientes que param de tomar a medicação¹¹. Além disso, a não aderência ao tratamento piora a prognose de um paciente, dificultando futuras opções¹². Por esse motivo, é importante que o paciente e sua família sempre relatem dificuldades ao médico, já que várias opções existem para ajudar a atenuar os sintomas da esquizofrenia. Além das opções de antipsicóticos que possuem uma tendência menor de causar um certo efeito colateral, existem mudanças no estilo de vida que comprovadamente ajudam na redução do ganho de peso².

Pesquisas futuras ainda vão revelar as causas exatas desses efeitos colaterais e proporão maneiras de reduzi-los. Por exemplo, existem vários estudos que estão investigando as melhores formas de diminuir os efeitos colaterais metabólicos oriundos dos remédios. Mais de 20 compostos químicos já estão sendo estudados para uso complementar aos antipsicóticos² . Com os avanços da medicina, tratamentos cada vez melhores virão, mas por enquanto é necessário manejar os efeitos colaterais juntamente com os benéficos efeitos terapêuticos dos antipsicóticos.

Referências:
1. Weiden, P. J., Mackell, J. A. & McDonnell, D. D. Obesity as a risk factor for antipsychotic noncompliance. Schizophr Res 66, 51–57 (2004).

2. Dayabandara, M. et al. Antipsychotic-associated weight gain: management strategies and impact on treatment adherence. Neuropsychiatr Dis Treat 13, 2231–2241 (2017).

3. Vancampfort, D. et al. Risk of metabolic syndrome and its components in people with schizophrenia and related psychotic disorders, bipolar disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. World Psychiatry 14, 339–347 (2015).

4. Kroeze, W. K. et al. H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 28, 519–526 (2003).

5. Li, L. et al. The atypical antipsychotic risperidone targets hypothalamic melanocortin 4 receptors to cause weight gain. Journal of Experimental Medicine 218, e20202484 (2021).

6. del Campo, A. et al. Metabolic Syndrome and Antipsychotics: The Role of Mitochondrial Fission/Fusion Imbalance. Frontiers in Endocrinology 9, (2018).

7. Siafis, S., Tzachanis, D., Samara, M. & Papazisis, G. Antipsychotic Drugs: From Receptor-binding Profiles to Metabolic Side Effects. Curr Neuropharmacol 16, 1210–1223 (2018).

8. Weston-Green, K., Huang, X.-F., Lian, J. & Deng, C. Effects of olanzapine on muscarinic M3 receptor binding density in the brain relates to weight gain, plasma insulin and metabolic hormone levels. Eur Neuropsychopharmacol 22, 364–373 (2012).

9. Cottingham, C. M., Patrick, T., Richards, M. A. & Blackburn, K. D. Tricyclic antipsychotics promote adipogenic gene expression to potentiate preadipocyte differentiation in vitro. Hum Cell 33, 502–511 (2020).

10. Mitchell, A. J., Vancampfort, D., De Herdt, A., Yu, W. & De Hert, M. Is the prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities increased in early schizophrenia? A comparative meta-analysis of first episode, untreated and treated patients. Schizophr Bull 39, 295–305 (2013).

11. Zipursky, R. B., Menezes, N. M. & Streiner, D. L. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: A systematic review. Schizophrenia Research 152, 408–414 (2014).

12. Chesney, E., Goodwin, G. M. & Fazel, S. Risks of all-cause and suicide mortality in mental disorders: a meta-review. World Psychiatry 13, 153–160 (2014).

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Primeiros passos: descoberta e estudos pré-clínicos

Atualmente, a maioria das descobertas de um princípio ativo (a substância que é responsável pela ação farmacológica) se inicia com a identificação do seu alvo biológico, ou seja, a biomolécula (enzima, proteína, etc…) com a qual aquele composto tem que interagir para que possa tratar uma doença. Nessa etapa, a pesquisa básica é realizada principalmente nas universidades, institutos e centros de pesquisas, sendo a principal fonte de conhecimento para entender as características do alvo biológico. A partir daí, os pesquisadores começam a buscar e produzir uma molécula que seja capaz de atingir o alvo, realizando principalmente testes em células cultivadas em laboratório em placas de vidro, conhecidos como testes in vitro, e os compostos mais promissores são avaliados também em animais (testes in vivo).

Todas essas avaliações são importantes para averiguar se o composto é seguro e eficaz o suficiente para ser administrado em seres humanos. É difícil determinar o tempo médio necessário para essa etapa de pesquisa inicial, mas estima-se que leve de 3 a 6 anos. Em muitos casos, são necessárias várias modificações estruturais do composto até que ele seja considerado seguro, porém é comum que muitos não cheguem a seguir o caminho dos testes clínicos (em humanos).

Ensaios clínicos (humanos)

Quando se tem dados de eficácia e segurança favoráveis em modelos animais, é chegada a hora de obter permissão perante a agência reguladora do país que, no Brasil, é a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), para se iniciar os testes em humanos.

A etapa de ensaios clínicos pode durar de 6 a 7 anos e cerca de 80% dos compostos que chegam aqui falham (não são seguros e/ou eficazes o suficiente), por isso é também conhecida como o “vale da morte”. Ela é subdividida em 3 fases:

– Ensaios clínicos de fase 1: algumas dezenas de voluntários saudáveis são recrutados para participar do estudo e avaliar a segurança do medicamento para uso humano, além de determinar a dose mínima que surte algum efeito e a dose máxima tolerada pelo organismo.

– Ensaios clínicos de fase 2: finalmente chega o momento em que os indivíduos portadores da doença-alvo se tornam voluntários. Mais voluntários são recrutados que na fase 1 porém, em geral, não mais do que algumas centenas. Apesar de poder avaliar a eficácia do medicamento, outros parâmetros ainda são muito importantes nesta etapa, como por exemplo, segurança, dose ideal para o tratamento e possíveis efeitos colaterais a curto prazo. Por ser um estudo mais complexo que o anterior, leva-se mais tempo até obter todas as informações necessárias e, como em todas as etapas até aqui descritas, a taxa de sucesso é muito baixa. Apesar disso, caso um composto passe pela fase 2, as chances de ele ser bem sucedido na fase 3 aumentam consideravelmente para cerca de 70%.

– Ensaios clínicos de fase 3: a última etapa dos ensaios clínicos envolve milhares de pacientes em diferentes países e é onde os pesquisadores avaliam a segurança, eficácia e benefício do medicamento, comparando-o com outra opção de tratamento ou placebo. Esses dados serão apresentados à agência de saúde reguladora para que o medicamento seja aprovado ou não para comercialização. A fase clínica 3 é a que toma mais tempo e onde há o maior investimento financeiro.

Com resultados favoráveis na fase 3, todo o conjunto de dados é submetido à avaliação da agência de saúde reguladora. No Brasil, a Anvisa demora em média 3 anos para avaliar e liberar um novo medicamento no mercado.

Medicamento no mercado, mas o trabalho não para

Uma vez permitida a comercialização, os pesquisadores continuam avaliando os medicamentos, o que são conhecidos como estudos de fase 4 ou farmacovigilância. A intenção é identificar possíveis efeitos colaterais a longo prazo e avaliar quão bom está sendo o desempenho do medicamento no tratamento das pessoas.

Estima-se que todo o processo de desenvolvimento de um novo medicamento necessite mais de 2,5 bilhões de dólares e leve cerca de 10 a 15 anos. Entretanto, em algumas situações específicas como epidemia/pandemia ou quando aquela doença investigada ainda não tem tratamento algum, os ensaios clínicos podem ter seu tempo reduzido. Mesmo nessas condições de maior urgência, ainda é importante que se faça uma avaliação criteriosa para não haver surpresas indesejadas no futuro, quando o medicamento estiver no mercado.

Referências:

• Schultz, D., Campeau, L. Harder, better, faster.  Chem.12, 661–664 (2020). https://doi.org/10.1038/s41557-020-0510-8. Disponível em: <https://www.nature.com/articles/s41557-020-0510-8#Fig1>

• Zurdo, J. Developability assessment as an early de-risking tool for biopharmaceutical development. Bioprocess. 1(1), 29–50 (2013). Disponível em: <https://www.openaccessjournals.com/articles/developability-assessment-as-an-early-derisking-tool-for-biopharmaceutical-development.pdf>

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A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou, nesta segunda-feira (29) um novo medicamento para tratar obesidade em adultos. O Saxenda tem como princípio ativo a liraglutida, mesmo do Victoza, já usado no país para tratamento de diabetes tipo 2. Ambos são produzidos pelo laboratório dinamarquês Novo Nordisk. Até então, só havia dois remédios aprovados no Brasil para tratamento de obesidade – a sibutramina e o orlistat – e médicos criticavam a limitação do arsenal terapêutico para lidar com o problema.

Medicamento Saxenda será indicado para pessoas com IMC maior que 30 ou IMC maior que 27 associado a outros problemas de saúde relacionados à obesidade

“A chegada de um novo medicamento para tratamento de obesidade é extremamente bem-vinda, mas isso não modifica em nada a recomendação de que qualquer perda de peso seja baseada em mudanças na alimentação e prática de atividades físicas“, diz o endocrinologista Alexandre Hohl, Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (Sbem).

O Saxenda será indicado para adultos com IMC maior que 30 ou maior do que 27 no caso dos que têm ao menos um problema de saúde relacionado ao peso, como pré-diabetes, diabetes tipo 2, hipertensão arterial, dislipidemia ou apneia obstrutiva do sono.

COMO FUNCIONA O SAXENDA

Hohl explica que o medicamento imita a ação do GLP1, substância produzida pelo corpo que reduz o apetite. Entre os efeitos colaterais que podem ocorrer estão náuseas e vômitos. “Os efeitos adversos em geral são transitórios. Um grupo muito pequeno em que o efeito não passa vai ter contraindicação para o uso.”

Mesmo antes da aprovação da liraglutida para tratar obesidade, o medicamento Victoza, com o mesmo princípio ativo, já era usado irregularmente com esse fim. “Tanto o Victoza quanto o Saxenda são vendidos sem retenção de receita, o que significa que qualquer um pode comprar sem receita. Infelizmente, o Brasil é campeão mundial de automedicação e existe um erro cultural em achar que é simples usar um remédio sem acompanhamento”, diz Hohl.

Apesar de Victoza e Saxenda terem o mesmo princípio ativo, a dosagem é diferente. Hohl enfatiza que o uso do Saxenda deve ocorrer apenas a partir de uma indicação médica.

REMÉDIOS JÁ EXISTENTES PARA A OBESIDADE

Já aprovado para controle de peso, o orlistat, mais conhecido pelo nome comercial Xenical, reduz a absorção de gordura em 30% e a elimina nas fezes, mas não deve ser usado por quem tem dificuldade para absorver nutrientes.

Já a sibutramina age sobre a serotonina, dá a sensação de saciedade, mas seu uso foi restrito pela Anvisa pelo risco cardiovascular. A sibutramina não funciona para todo mundo. Cerca de 30% das pessoas respondem muito bem, 40% respondem razoavelmente bem, e 30% não respondem bem.

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